天康元年，公元566年四月，陈文帝去世，陈废帝即位，以吴明彻为领军将军。
第二年二月，到仲举假造诏令欲作乱，被毛喜知道，安成王陈顼疑惧，便派毛喜和吴明彻谋划此事。
吴明彻对毛喜说：“嗣君居丧，日常纷繁的政务不免有过失，外临强敌，内有大丧。殿下亲近之人比周、邵还真诚，品德高过伊、霍，社稷最为重要，希望殿下能把到仲举的奏章留在禁中不批示，好好计议，千万不要过于疑忌。”
他的这一番话，成功阻止了内乱的发生。
不久，湘州刺史华皎叛乱，他派遣使者暗中勾结北周军，而他自己也归附了西梁。
安成王陈顼忙派吴明彻率舟师三万进取郢州，征南大将军淳于量率水军五万跟进，又派冠武将军杨文通率步兵从安城向茶陵，共袭华皎。
六月，陈废帝又命司空徐度为车骑将军，总督诸军，从陆路进兵湘州。
华皎与西梁帝萧岿均向北周求救。
闰六月，北周帝遣襄州总管卫公宇文直督柱国陆通、大将军田弘、权景宣、元定等率军南进援助华皎。
九月，萧岿亦派柱国王萧操率水军二万助华皎。
权景宣率领水军，元定率领陆军，在直指挥下，和华皎的军队一起顺流而下，陈淳于量驻军夏口，宇文直驻军鲁山，使元定军以步骑数干围攻郢州。
华皎在巴州白螺驻军，与吴明彻等对峙。
陈将徐度、杨文通从山路西进突袭湘州，尽俘华皎军所留军士家属。
华皎从巴陵与北周、西梁水军顺流乘风东下，军势甚盛，在沌口与陈-军交战。
吴明彻和淳于量募集军中小船，命令先行出发承受北周、西梁水军的炮舰，等到其发炮都用尽了，采用陈-军大舰发炮反击。
北周、西梁船舰尽为陈-军击碎，在沌口中游沉没。
北周、西梁军又纵火欲焚陈-军船舰，却因风向转变自.焚。
华皎、宇文直等单舸逃奔江陵。
元定以孤军无援，尽为陈将徐度所俘。
吴明彻乘胜攻克西梁河东郡。
这一战后，吴明彻因功被授开府仪同三司，进爵为公。
太建元年，公元569年正月，陈宣帝即位，封吴明彻为镇南将军。
公元573年三月，陈宣帝计划讨伐北齐。
众大臣对此意见不一，只有吴明彻坚决支持。
陈宣帝意已决，又让大臣们推选主帅。
多数大臣认为中权将军淳于量位高权重，应为主帅。
尚书左仆射徐陵却认为：“吴明彻的家乡在淮左，知道当地的风俗；而统军、谋略的才能，当今也没有超过他的人。”
都官尚书裴忌也同意以吴明彻为帅。
陈宣帝即命吴明彻都督征讨诸军事，并诏加侍中，与裴忌领兵十万北击北齐。
吴明彻击败北齐军，斩获不可胜计，尉破胡逃走，长孙洪略战死。
北齐忙派王琳赴寿阳召兴，以抵抗陈朝。
吴明彻终于等来了再次对决王琳的机会！
吴明彻刚好到达秦郡，而秦郡正是吴明彻的故乡。